Es wurde unter dem Namen Stadio dei Cipressi von 1928 bis 1932 durch den Architekten Enrico Del Debbio als Teil des Foro Mussolini (heute Foro Italico) geplant. Ein erster großer Ausbau erfolgte bis 1937 unter dem Architekten Luigi Walter Moretti. Durch diesen Ausbau sollte die Olympiabewerbung Roms für die Olympischen Sommerspiele 1940 unterstützt werden. In den 1950er Jahren wurde durch Carlo Roccatelli und nach dessen Tod 1951 durch Annibale Vitellozzi der Umbau für die Olympiabewerbung durchgeführt. Von 1953 bis 1960 hieß das Stadion Stadio dei Centomila. Nachdem Rom den Zuschlag bekommen hatte, erfolgten durch Vitellozzi weitere Umbauten. Im Jahre 1960 wurde es bei den Olympischen Sommerspielen neu eröffnet.
Ein weiterer großer Umbau erfolgte zwischen der Leichtathletik-Weltmeisterschaft 1987 und der Fußball-Weltmeisterschaft 1990. Hauptarchitekt war erneut Annibale Vitellozzi.
Im Stadio Olimpico wurde die deutsche Fußballnationalmannschaft 1980 Europameister mit einem 2:1 gegen Belgien und unter Trainer Franz Beckenbauer 1990 Weltmeister durch einen 1:0-Sieg (Torschütze: Andreas Brehme) im Finale gegen Argentinien.
Heute ist es die Heimstätte der rivalisierenden Fußball-Klubs Lazio Rom und AS Rom und bietet seit dem letzten Umbau 2008 rund 73.000 Zuschauern Platz, nachdem es bis dahin ein Fassungsvermögen von 82.656 Zuschauen aufgewiesen hatte.